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不同疗法的排列组合探索克服 PD-1 阻断疗法的肿瘤微环境抗性｜STM
文献题目：Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models
中文题目：借助基因工程肺癌模型探索克服 PD-1 阻断疗法的肿瘤微环境抗性
杂志及影响因子：
研究意义
当前，免疫检查点阻断疗法（ICB）改善了对非小细胞肺癌的治疗，单独或联合化疗均可显著改善预后。然而，并不是所有患者均适合 ICB 的治疗，同时，即使接受 ICB 治疗，仍有相当一部分患者出现疾病进展，因此急需新的联合治疗方案。
本研究通过不同的组合疗法探索肿瘤耐药的细胞和分子机制，并成功寻找出抑制肿瘤的组合，也就是巨噬细胞靶向联合抗血管生成免疫治疗。这一研究成果对肿瘤耐药的机理有了更加深入的认识，也对临床肿瘤治疗方案具有重要的指导意义。
导读
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中约85%的病例属于非小细胞肺癌 （NSCLC），而 NSCLC 通常在晚期才被诊断出来，因此预后较差，即使使用药物进行联合化疗，其 5 年生存率仍然低于15%。
免疫检查点阻断疗法（ICB）的出现有效的改善了对 NSCLC 的管理和疗效，单独或联合化疗均可显著改善预后。然而，当前并不是所有患者均适合 ICB 的治疗，同时，即使接受 ICB 治疗，仍有相当一部分患者出现疾病进展，因此新的联合治疗方案是非常急需的。
抗血管生成药物已被批准用于晚期 NSCLC 联合化疗的治疗，该药物可阻断血管内皮生长因子 A（VEGFA）。在小鼠肿瘤模型中，使用 PD-1 或 PD-L1 抗体进行抗血管生成治疗可以提高 ICB 的疗效。这是因为这些抗血管生成药物对血管和免疫细胞的影响有助于产生一个有利的药物发挥作用的微环境，因此通常会提高 ICB 的疗效。然而，抗血管生成疗法对临床反应的具体贡献尚不清楚，特别是在局部晚期 KRAS 突变肿瘤患者中。
近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了题为Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models的文章，在这项研究中，借助小鼠模型和它的两个基因改良衍生物，研究人员探索了抗血管生成联合靶向免疫治疗的决定因素，揭示了巨噬细胞靶向联合抗血管生成免疫治疗在 NSCLC 患者中的临床获益潜能。
图片来源：Sci. Transl. Med
主要研究内容
ANGPT2 和 VEGFA 阻断疗法抑制肺肿瘤的进展
研究人员将 Cre 重组酶表达的慢病毒载体（LV）传递给 12 - 14 周龄的KrasLSL-G12D/+；p53fl/fl小鼠 （KP 小鼠）。在转导后 11 至 13 周，即可观察到小鼠肺部的病变，并使用该模型进行后续的研究。
随后，他们使用双特异性抗体 A2V（可以阻断 ANGPT2 和 VEGFA） 或化学计量匹配剂量的 B20（抗 VEGFA）、 LC06（抗 ANGPT2） 和不相干的免疫球蛋白 G（IgG） 治疗 KP 小鼠。结果发现，A2V 优于 B20，能抑制大部分肿瘤的生长，而 LC06 单独使用则对肿瘤的进展无影响。肺切片的免疫荧光 （IF） 染色也显示了肿瘤的血管分布不均，对肿瘤的血管密度有轻微的治疗依赖性。
图片来源：Sci. Transl. Med
A2V 调节 KP 肿瘤的免疫细胞组成
接下来，他们使用流式细胞术对小鼠的 KP 肿瘤进行分析，发现不同免疫细胞类型的相对丰度存在显著差异。肺切片 IF 染色也显示，4 周剂量 A2V 可降低 KP 肿瘤中F4/80+巨噬细胞和 Ly6C+F4/80+单核细胞的总体丰度和相对比例。这种降低与 T 细胞和调节性 T 细胞 （Tregs）的肿瘤浸润增加有关。总之，这些结果表明 A2V 在 KP 小鼠中的抗肿瘤活性与肿瘤免疫微环境的重编程有关，该模式以肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 减少和 T 细胞增加为特征。
图片来源：Sci. Transl. Med
CSF1R 依赖的巨噬细胞在抗血管生成免疫治疗中维持 Treg
KP 肿瘤的 IF 染色显示，相当大比例的肿瘤内 Tregs 与巨噬细胞共定位。此外，KP 肿瘤中巨噬细胞主要为PD-L1+，提示PD-L1+Treg 和PD-L1+TAMs 之间的相互作用原则上有助于在没有 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的情况下抑制 Treg。PD-L1 和 Fc 突变的 PD-1 抗体均未能改善肿瘤对 A2V 的应答，这进一步证明在 KP 模型中，A2V 联合 PD-L1/PD-1 阻断疗法是无益的。
图片来源：Sci. Transl. Med
随后，他们检测了在 A2V 治疗的肿瘤中使用集落刺激因子 1 受体 （CSF1R） 抗体 2G2 消除巨噬细胞的效果。结果发现，治疗 1 周后，2G2 就降低了 TAMs，并否定了 A2V 或其与抗 PD-1 联合诱导的 Tregs 增加。这些 TAM 消耗的微环境效应与显著的肿瘤反应相关：联合治疗组 （A2V、抗 PD-1 和 2G2） 的 KP 肿瘤部分缓解率为 65.0%，而 A2V 组为 37.2%，A2V +抗 PD-1 组为 31.8%。
图片来源：Sci. Transl. Med
在随后为期 4 周的干预试验中，2G2 也通过 A2V 和抗 PD-1 改善了肿瘤的控制，这种反应与 TAMs 减少、Treg 数量减少以及 Foxp3、Ccl17、Il10 和 Tgfb1 的平均表达减少有关，所有这些都表明肿瘤中 Treg 的募集或激活受到了部分抑制。总之，这些结果表明，在 KP 肿瘤中，急性和慢性消除 CSF1R 依赖的巨噬细胞使 Treg 数量正常化，并改善 A2V 和抗 PD-1 联合治疗的肿瘤反应。
图片来源：Sci. Transl. Med
CSF1R 抑制联合化疗可耗尽 TAMs 并改善对肿瘤的治疗
接下来，他们探索了 2G2 联合化疗是否会进一步提高 KP 肿瘤抗血管生成免疫治疗的疗效。结果表明，2G2 和顺铂联合使用比单独使用能够更有效地消除 TAMs。肿瘤源性细胞的 RNA-seq 分析结果显示，正常巨噬细胞比 TAMs 表达更高的 Csf1r，这可能解释了它们对 Csf1r 阻断的敏感性，而 TAMs 则比正常巨噬细胞表达更高增殖特征，如 Mki67。
图片来源：Sci. Transl. Med
总体来说，联合治疗（A2V + 抗 PD-1+顺铂+抗 CSF1R）显著增强了对 A2V + 抗 PD-1 的肿瘤应答，肿瘤消退率和完全缓解率分别为 71.7 和 3.1%。从独立试验的汇总数据分析中可以看出，在一组用 A2V、顺铂和抗 CSF1R 治疗的小鼠中，大多数肿瘤出现进展，这表明 PD-1 抗体的加入是增强肿瘤排斥反应的必要条件。这些数据表明单核细胞和肺泡来源的巨噬细胞的耗竭增强了抗血管生成免疫治疗的疗效，实现了大部分 KP 肿瘤的消退。
图片来源：Sci. Transl. Med
结语
综上所述，这项研究首先强调了 ICB 在非小细胞肺癌治疗的挑战和机遇，在此基础上阐述了一种新的治疗策略，即使用已批准或正在进行临床试验的药物，通过不同的组合疗法探索肿瘤耐药的细胞和分子机制，并成功寻找出抑制肿瘤的组合，也就是巨噬细胞靶向联合抗血管生成免疫治疗。这一研究成果对肿瘤耐药的机理有了更加深入的认识，也对临床肿瘤治疗方案具有重要的指导意义。
文章链接：https://stm.sciencemag.org/content/13/606/eabd1616
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
1. Martinez-Usatorre A, et.al. Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models. Sci Transl Med. 2021, Aug 11;13(606).
2. R. S. Herbst, D. Morgensztern, C. Boshoff, The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018, 553, 446–45.
3. A. J. Schoenfeld, M. D. Hellmann, Acquired resistance to immune checkpoint inhibitors. Cancer Cell. 2020, 37, 443–455.
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