WCLC 2021｜两大RET抑制剂中国人群数据出炉

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WCLC 2021｜两大RET抑制剂中国人群数据出炉

2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。在第一天的开幕会议中，有两项来自中国针对RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究成果引人关注，详情如下。

陆舜教授：Selpercatinib在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性

Selpercatinib 是首个具有中枢神经系统 (CNS) 活性的强效、口服、高度选择性RET激酶抑制剂，已在多个国家获批用于治疗RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺癌。本次WCLC会议上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报告了selpercatinib在中国RET融合阳性 NSCLC患者中的疗效和安全性研究结果（LIBRETTO-321 ）。

研究设计

这项开放标签、多中心、2期临床研究纳入了晚期RET改变的中国实体瘤患者（包括RET融合阳性 NSCLC）。口服selperatinib（160 mg，每天两次），28 天为一周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意或死亡。主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR；RECIST 1.1）。关键次要终点包括缓解持续时间 (DoR)、CNS ORR、CNS DoR 和安全性。在主要分析集 (PAS) 中分析疗效，包括中心实验室确认RET状态的RET融合阳性NSCLC患者，以及所有可评估的NSCLC患者，定义为具有可测量病灶的所有入组患者以及进行过≥1次基线后评估。在所有接受治疗的患者中评估安全性。

疗效评估

截至2021年3月25日，本研究共纳入了77例患者，包括47例RET融合阳性NSCLC患者，其中26例被纳入PAS。在 PAS 中，经过中位9.7个月的随访后，IRC评估的ORR为69.2%（95% CI，48.2-85.7），初治患者ORR为87.5%，后线治疗患者的ORR为61.1%。至首次缓解的中位时间(TTR)是1.8个月，中位DOR尚未达到；在9个月时，DOR率为93.8%。中位随访10.4个月后，在所有可评估反应的NSCLC患者（n=45）中，IRC评估的ORR为66.7%（95% CI，51.0-80.0）。

安全性评估

在纳入安全性分析的人群 (n=77) 中，最常见的≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 是高血压 (19.5%)、天冬氨酸转氨酶升高 (15.6%) 和丙氨酸转氨酶升高 (15.6%)。大多数TEAE为1级或2级。TEAE导致5.2%的患者治疗中断（n=4；3例[3.9%]被认为与Selpercatinib相关），以及32.5%（n=25）的患者治疗剂量降低。另外，有1例患者死于TEAE，而这与selpercatinib无关。

结论

LIBRETTO-321研究显示，selpercatinib在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，这与先前报道的LIBRETTO-001研究结果一致。

周清教授：普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性

普拉替尼是一种强效、选择性RET抑制剂。2021年3月，普拉替尼正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接收过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为在中国获批的首个RET抑制剂。在2020年WCLC大会上已经公布过普拉替尼后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次WCLC大会上，广东省人民医院周清教授将报告该研究的最新数据并公布初治患者的疗效结果。

研究设计

该研究纳入了既往未接受治疗或接受过铂类化疗的RET 融合阳性中国NSCLC 患者，给药方案为普拉替尼 400 mg QD 。主要研究终点是盲态独立中心评审（BICR）根据 RECIST v1.1 评估的ORR和安全性。次要终点包括DOR、临床受益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

基线特征

截至2021年4月12日，共有来自10个中国研究中心的68例晚期RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。大多数患者 (95.6%) 基线 ECOG PS评分为 1。RET 融合伴侣类型（66.2% KIF5B、17.6% CCDC6、16.2%其他）和脑转移患者（33.8%）与全球人群相似。

疗效评估

无论既往是否接受过治疗，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。既往接受过铂类化疗的患者（N=33）ORR为66.7%，DCR为93.9%，22例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间是1.89个月，6个月和9个月的DOR率分别为77.3%和50%；未接受过系统性治疗的患者（N=30）ORR为 80%，DCR为 86.7%，24例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间是1.87个月，6个月和9个月的DOR率分别为76.7%和38.3%。

安全性评估

所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括谷草转氨酶(AST)升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和谷丙转氨酶（ALT）升高（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。

结论

该研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药物，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和持久的临床活性。在中国人群中观察到的疗效数据与全球研究一致。普拉替尼在中国人群中安全性可控，没有发现新的安全信号。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种有效的治疗选择。

讨论

非小细胞肺癌中除了EGFR和ALK等常见驱动基因改变外，还有一些少见或罕见基因改变。RET融合是NSCLC致癌驱动之一，在中国非小细胞肺癌患者中发生率为1.4%~2.5%，主要发生于不吸烟的、更加年轻（≤60岁）的患者中，最常见的RET融合伴侣是KIF5B或CCDC6。

RET融合阳性NSCLC研究历程

此前，已用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物主要为多靶点药物，如Vandetanib、Carbozantinib、舒尼替尼、仑伐替尼、阿来替尼等，但在有效性方面并未有质的突破。

2020年，2款高活性、选择性RET抑制剂——selpercatinib（BLU-667）和普拉替尼（LOXO-292）相继获批上市。临床研究显示，selpercatinib和普拉替尼在全球人群和中国人群中表现出相似的有效性。

普拉替尼已在中国获批用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，并计划向NMPA递交一线治疗RET融合阳性NSCLC的新适应证上市申请。2021年8月26日，selpercatinib的上市申请被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评，有望成为第二个在国内上市的RET抑制剂。

参考文献：

1.MA02.01 - Efficacy and Safety of Selpercatinib in Chinese Patients With RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial.2021 World Conference on Lung Cancer

2.MA02.02 - Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer.2021 World Conference on Lung Cancer

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