一排尿就头痛？查查儿茶代谢吧！

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一排尿就头痛？查查儿茶代谢吧！

林宇新 | 福建医科大学附属协和医院检验科

陈小豹 | 福建医科大学附属协和医院泌尿外科

前 言

高血压已成为全人类健康的杀手，其中，继发性高血压虽然只占高血压患者总数的10%左右，但其具有年轻化、危险性高、病因明确和可根治的特点，是临床工作中不可忽视的重要部分。其中，内分泌性继发性高血压，因其来源复杂，成为临床诊断和鉴别诊断中的难点。

嗜铬细胞瘤与副神经节瘤（PPGL）是诱发此类高血压的重要原因之一。PPGL在普通高血压门诊中患病率为0.2%～0.6%，相比于肾上腺嗜铬细胞瘤，异位嗜铬细胞瘤和副神经节瘤更为少见，仅占PPGL阳性患者的10%左右[1]。

副神经节瘤（PGL）是起源于肾上腺外的交感神经链并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤，主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺，如肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA），引起患者血压升高和代谢性改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等器官的严重并发症，甚至成为患者死亡的主要原因。

虽然该疾病发病率低，但因其危害性大、存在隐蔽性，具有一定的诊断难度。随着液相色谱串联质谱技术（LC-MS/MS）在临床检验诊断领域的推广应用，通过定量检测患者血、尿儿茶酚胺（CA）及其代谢产物（MNs），可极大地帮助临床确诊该疑难疾病。

案例经过

患者为50岁女性，7年前开始出现反复一过性血压升高，排尿时明显，当即血压高至测不出，休息后测血压180~190/105~110mmHg，伴剧烈头痛、面色苍白、胸闷、胸痛、心悸、多汗，胸痛可放射至双上肢，持续10分钟后自行缓解。无腰痛、肉眼血尿、尿少、水肿等不适。

就诊当地医院，予降压药和中药控制，相关检查未见明显异常。于2021年1月7日于外院行全身检查，腹部彩超提示：“膀胱肌层低回声结节，性质待定”。2021年1月17日就诊我院，进一步行膀胱MR平扫+增强：“膀胱右上前壁异常信号灶，子宫内膜异位症？MT？”。

患者初步诊断为“膀胱占位”，为进一步诊治，收住我院。期间，经血儿茶酚胺及其代谢物检测发现，该患者去甲肾上腺素（NE）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）分别为6.07nmol/L和3.89nmol/L，参考范围：0.00-5.17nmol/L和0.00-0.71nmol/L。

结合临床表现，考虑异位（膀胱）嗜铬细胞瘤可能性大，按嗜铬细胞瘤术前准备服用“酚苄明”择期手术。3月3日行“腹腔镜膀胱部分切除术”，切除肿物送病理检查。

术后病理回报：（膀胱肿物）副神经节瘤，肿瘤大小2.9cm×2.0cm×1.6cm，免疫组化结果：Syn、CgA、NSE、S100阳性。患者术后各生命体征平稳，一般情况尚可，术后2天携尿管、引流管出院。

临床案例分析

临床表现：患者为中年女性，多年前起病。常在排尿时，出现高血压发作的症状，如剧烈头痛、胸闷、心悸等，持续10分钟左右可自行缓解。无腰痛、肉眼血尿、尿少、水肿，无腹胀、腹痛，无恶心、呕吐、视物模糊。在当地医院就诊后以降压药和中药控制，相关检查未见异常。

查体：心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。肾脏：双肾区平坦，双肾肋下未及，双肾区无叩痛，未闻及血管杂音。输尿管：双侧输尿管径路无压痛。膀胱：膀胱区平坦，未触及胀大膀胱，叩呈鼓音。外生殖器：阴毛女性分布，阴道口无异常分泌物。

辅助检查：今年1月外院腹部彩超：膀胱肌层低回声结节（3.06cm×1.83cm），性质待定。后于我院就诊，行膀胱MR平扫+增强：“膀胱右上前壁异常信号灶（2.1cm×2.5cm），子宫内膜异位症？MT？”。

心脏彩超未见异常。膀胱镜检查未见膀胱内肿物，考虑外源占位。血儿茶酚胺及其代谢物检测：NE和NMN明显升高。尿常规+尿沉渣与血生化大致正常，醛固酮及皮质醇等检测未见异常。

本案例为一例典型的膀胱副神经节瘤病例。由于该疾病发病率极低，起病常常仅在患者如厕排尿时，且数分钟后能自行缓解，常常为患者和医生所忽视。然而其发病时血压升至测不出，且伴有剧烈头痛、胸痛等危险的心血管相关症状，发病凶险，需要引起相当高的重视。

由于其病灶（泌尿系统）与症状（心血管系统）相去甚远，仅依靠临床症状和常规的影像学、检验学检查，难以确认初步诊断方向，可能出现漏诊或误诊。

该例患者肿物位于膀胱前上壁，从影像学角度，病灶位置、大小和发病年龄等来看，子宫内膜异位症或是膀胱癌皆有可能；然而患者平素无腹痛和阴道异常出血，且无肉眼血尿、体重减轻等症状，膀胱镜以及各项血、尿检测正常，与上述假设不符。

患者出现头痛、心悸等类似PPGL“三联征”症状，但肾上腺相关检查又无异常，因此只能怀疑为异位嗜铬细胞瘤，可能是排尿时膀胱瘤体受到挤压或牵拉，导致儿茶酚胺在短时间内大量释放。

异位嗜铬细胞瘤患者的术前准备和术中麻醉监护非常关键。因肿瘤所处部位不典型，若在不知情情况下，在术前或术中挤压触碰肿瘤、患者受创伤或服用某些药物（糖皮质激素、β受体阻滞剂、胃复安、麻醉药），可产生高血压危象。

PPGL高血压危象死亡率高，术前的合理判断和充分准备至关重要。血、尿儿茶酚胺及其代谢物检测结果成为我们判断的重要依据。该患者NE和NMN明显升高，此为肿瘤所释放，且提示瘤体可能为神经内分泌源性，这为我们进一步确诊，及时进行合理的术前和术中准备，降低手术风险，提供了非常大的帮助。

检验案例分析

我科在日常血儿茶酚胺检测中，发现此例初诊为“膀胱占位”患者的NE和NMN升高，分别为6.07nmol/L和3.89nmol/L（参考范围：0.00-5.17nmol/L和0.00-0.71nmol/L），E和MN正常（E：0.25nmol/L（0.00-0.34nmol/L），MN：0.29nmol/L（0.00-0.42nmol/L））。

其中，NMN大幅高于正常人参考范围的上限。这是由于以E、NE为代表的儿茶酚胺为脉冲式分泌，其释放后易被多种酶（单胺氧化酶等）迅速代谢为代谢产物，具有半衰期短、稳定性差和生理浓度低的特点；

而以MN和NMN为代表的儿茶酚胺代谢物在瘤体中持续生成，此过程不受细胞释放儿茶酚胺的影响，加之在其他一些肿瘤中，儿茶酚胺的释放很少，因此具有半衰期长、稳定性好和特异性强的特点。

因此，本例患者的血浆NMN水平明显升高，强烈提示其为可疑嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者。且该患者E、MN正常而NE和NMN异常升高，该特点符合起源于肾上腺外交感神经的瘤体分泌特点，这进一步佐证了我们的判断。

本例的一个遗憾是患者由于种种原因未能及时检测尿儿茶酚胺，如能同时辅助检测尿儿茶酚胺代谢物，比如获得尿香草扁桃酸（VMA）值，将使案例具有更完善、全面的诊断证据。该患者后续的复查情况我们也将持续跟进。

LC-MS/MS作为目前灵敏度高、检测快捷的新技术，对检验质量控制的各个环节提出了更高的要求。实验室为LC-MS/MS法测定儿茶酚胺及其代谢物制定了规范和详细的SOP文件，涉及检验前、中和后全过程，检验者在实际操作时严格执行以保证检验质量。

在儿茶项目开展后，我们与临床持续保持良好的沟通和配合，同时保证各项质控环节落实到位，因此当检测出异常结果时，我们对该检测结果的准确性也充满信心。作为新开展项目，我们也计划参加下一年度的卫生部室间质评，以期更好地保障检验质量。

知识拓展

肾上腺外嗜铬细胞瘤少见，约占成人嗜铬细胞瘤的10%，儿童嗜铬细胞瘤的30%，膀胱副神经节瘤（亦称膀胱嗜铬细胞瘤）约占肾上腺外嗜铬细胞瘤的10%，仅占膀胱肿瘤的0.06%[1]。

1953年Zimmermann等报道了第一例膀胱副神经节瘤，至今国内外文献报道不到300例。肾上腺外嗜铬细胞瘤发生于副神经节组织，同人体内副神经节分布特点相同，主要发生在颅底部至盆腔的中轴两侧。

而膀胱副神经节瘤常位于输尿管末端膀胱壁附近，膀胱三角区或顶部的黏膜下，发病年龄为11～84岁，年轻人多见，好发年龄40岁左右，发病没有性别差异[2]。65%患者出现阵发性高血压和血尿，因此如在排尿、膀胱充盈或按压膀胱时血压升高，对诊断该病有重要意义。

然而这种发作性血压升高往往持续时间很短。而一些患者无高血压，甚至仅在术中按压肿瘤时才出现血压升高，即隐匿性膀胱副神经节瘤，极其易漏诊。肾上腺外嗜铬细胞瘤较肾上腺嗜铬细胞瘤恶性倾向高，且发作时血压常常很高，易出现危象，漏诊或误诊将会给患者带来很大的生命安全隐患。

从临床检验角度而言，目前可供检测的各项指标生理浓度低，多为pg/mL级别，传统的儿茶酚胺检测方法，比如放射免疫法、高效液相色谱法（HPLC）和酶联免疫法等，存在灵敏度低、准确性和精密度欠佳、通量低、稳定和可操作性不理想等问题，对我们诊断该疾病提出了更新、更高的挑战。

随着质谱技术在临床检验诊断领域应用的迅猛发展，近年来国内外PPGL诊断指南中，都推荐血浆游离或尿液儿茶酚胺代谢物质（MNs）为首选检测指标，并推荐LC-MS/MS作为首选的检测方法[3-4]。

美国国立卫生院（NIH）进行了筛查遗传性PPGL患者的研究，LC-MS/MS检测血浆游离NMs诊断PPGL的灵敏度高达97%，超出了其他检测方法约47%~74%。在这份由15家独立研究所检测的报道中，检测血浆游离MNs比CA和VMA具有更高的灵敏度和更好的特异性，其中9项研究中ROC曲线下面积从0.965到1[3]。

相比于传统的检验方法，LC-MS/MS方法所需样本量小，每次检测只需几分钟，可同时检出多种产物，检测下限达到pg级，并且分离性能好、可避免各种交叉反应和相似化合物干扰，因此该技术可快捷准确地检出血、尿液中儿茶酚胺代谢物含量，临床可根据检测结果对PPGL进行初步筛查，为治疗方案制定提供重要依据。

基于LC-MS/MS方法检测儿茶酚胺及其代谢产物，在PPGL定性诊断及手术效果评估、难治性高血压的鉴别诊断、肾上不明阴影的鉴别诊断、肿瘤复发的跟踪随访等方面，都具有重大的临床应用价值。

临床案例总结

该患者自多年前始，反复在排尿时出现剧烈头痛、胸闷、心悸等高血压发作症状，但因基本只在排尿时发生，并常能短时间自行缓解，并未引起患者重视。直到7年后行腹部超声检查发现膀胱肿物时，甚至一度被疑为子宫内膜异位症或是膀胱癌，给患者带来思想负担，其排尿时匪夷所思的阵发性高血压，难以与肿物联系在一起，给临床诊断带来困扰。

血儿茶酚胺及其代谢物检验报告出来后，我们发现患者NMN和NE远高于正常范围上限，这极大地帮助了我们将诊断方向进一步锁定为“异位（膀胱）嗜铬细胞瘤/副神经节瘤”，从而为顺利开展手术和后续康复奠定基础。

若遇到患者同时有阵发性高血压、体位性低血压，并伴头痛、心悸和多汗“三联征”[4]，则应尽快行PPGL筛查，行血、尿儿茶酚胺及其代谢物检测，该检测对PPGL，尤其是发病率更低、诊断难度更大的PGL，具有很高的辅助诊断价值。

检验案例总结

我科自开展儿茶酚胺及其代谢物检测项目以来，利用LC-MS/MS平台，帮助临床确诊多例各类型的嗜铬细胞瘤，获得各科室的肯定。我科在日常血儿茶酚胺检测中，发现本例患者儿茶代谢物结果明显异常，而该患者初步诊断仅为“膀胱占位”。

在经过复查程序确认结果异常后，我们第一时间与临床沟通，帮助确认该患者为一例罕见的膀胱副神经节瘤。患者在经充分术前准备后，及时进行了手术治疗，手术效果良好，消除了重大隐患。

通过此案例，我们也见识到了LC-MS/MS技术在临床检验应用中的强大实力和巨大潜力，相信该技术会持续带给我们惊喜。同时，该案例也提示我们在平日工作中应当及时与临床沟通，互相学习互相启发。检验医学作为医学重要的分支学科，从来不是孤立存在的，一手抓技术，一手联临床，才能更好地提升自身实力，为临床和患者服务。

专家点评

点评专家：郑培烝主任技师，福建医科大学附属协和医院检验科

肾上腺外嗜铬细胞瘤少见，而膀胱副神经节瘤则更少见。作为一种罕见肿瘤，其发病时机和症状又有一定特殊性，因此该疾病具有一定的隐匿性，存在漏诊或误诊的可能；而一旦发病，患者心脑血管相关症状非常严重，可出现高血压危象等危及生命的症状体征。

LC-MS/MS技术由于其高灵敏度、高通量、高特异性，成为定量检测肿瘤分泌重要标志物——儿茶酚胺及其代谢产物的检验利器。而其中，又以儿茶酚胺代谢产物（MNs）水平为判断PPGL的重要依据。

本案例中，我科基于LC-MS/MS平台，及时检出患者MNs水平异常，极大地助力了临床诊疗工作，帮助患者消除了生命安全隐患。从本案流畅清晰、详实严谨的叙述中，我们不仅看到了质谱技术对临床检验和临床诊断的巨大助力，也进一步认识到检验与临床沟通协作的重要性：先进的检验技术平台、严格的标本质控流程和良好的临床-检验配合模式，对疾病诊疗缺一不可。

参考文献

[1]NaqiyahI, RohaizakM, Meah FA, et al. Phaeochromocytoma of the urinarybladder[J]. Singapore Med J, 2005, 46(7): 344-346.

[2]吴阶平主编.吴阶平泌尿外科学[M].济南:山东科学技术出版社,2009: 987-988.

[3]LendersJ W, Duh QY, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma andParaganglioma: A Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. JClin Endocrinol Metab, 2014,99(6):1915-1942.

[4]中华医学会内分泌学分会肾上腺学组.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(9):737-749.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼

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