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最新WHO高血压治疗指南发布（附全文）！｜硝苯地平TDM
WHO成人高血压药物治疗指南
高血压是全世界死亡和疾病的一大因素。8月25日，世界卫生组织发布的《世卫组织成人高血压药物治疗指南》提出了协助各国改善高血压管理的新建议。
“20年来首次发布的全球高血压治疗新指南为推出成人高血压治疗药物提供了最新和最相关的循证指导。”该指南涉及应该开始用药的血压水平、使用何种药物或药物组合、正常血压水平以及后续检查血压的频率等。此外，还为协助改善高血压的检测和管理提供了依据。（全文PDF链接：
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/344424/9789240033986-eng.pdf）
今天的TDM，我们就来学习降血压药物硝苯地平。
一
临床应用
1.成人的常规剂量
（1）心绞痛、高血压
1）普通口服制剂：从小剂量开始服用，通常初始剂量为一次10mg，t.i.d.；常用维持剂量为一次10～20mg，t.i.d.。部分有明显的冠状动脉痉挛的患者可用至一次20～30mg，一日3～4次。一日最大剂量不宜超过120mg。如病情紧急，可嚼碎服或舌下含服一次10mg，根据患者对药物的反应决定是否再次给药。
通常调整剂量需7～14日。如症状明显、病情紧急，剂量调整期可缩短。根据患者对药物的反应、发作频率和舌下含服硝酸甘油的剂量，可在3日内将本药的用量从一次10～20mg调至一次30mg，t.i.d.。
住院患者在密切监测下，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4～6小时增加1次剂量，一次10mg。
2）缓释片：10mg规格一次20mg，b.i.d.；可增至一次40mg，b.i.d.。20mg规格一次20mg，一日1～2次。30mg规格一次30mg，q.d.。
3）控释片：通常一次30mg，q.d.。
4）缓释胶囊：通常一次20mg，q.12h.；必要时可增至一次40mg。
（2）高血压危象：静脉滴注一次2.5～5mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中在4～8小时内缓慢滴注，根据病情调整滴速及用量。24小时内的最大量为15～30mg，可重复使用3日(不宜超过3日)，以后建议改用口服制剂。
2.其他状况时的剂量肝、肾功能损害者应减少剂量，严重脑血管疾病患者应给予较低剂量。
二
治疗窗
参考范围为25～100μg/L；血药浓度＞250μg/L时出现中毒。
三
药动学特征
1.吸收口服吸收良好，达90%左右，有首关效应，生物利用度较低。口服10分钟起效，1～2小时达最大效应，作用维持6～7小时。舌下含服2～3分钟起效，20分钟可以达血药峰浓度。喷雾给药10分钟即现降压作用，经1小时疗效最为显著，约3小时后血压回升（个别可持续11小时）。缓释片口服后，血药浓度于1.6～4小时达峰，可维持最低有效血药浓度为10ng/ml以上的时间达12小时。控释片口服后，血药浓度约6小时达平台，波动小，可维持24小时。静脉注射10分钟内可降低血压21%～26%。本药在10～30mg范围内，生物利用度和半衰期无显著性差别。
2.分布组织分布广泛，肝、肾及肺中的浓度较高，在脑、骨骼肌中的浓度较低。静脉注射后的分布半衰期为5～6分钟。血浆蛋白结合率高达92%～98%，其主要代谢物的蛋白结合率为54%。
3.代谢在体内，经肠黏膜和肝微粒体酶系统(CYP3A4)代谢产生无活性的代谢产物；t1/2呈双相，t1/2α为2.5～3小时，t1/2β为5小时，t1/2不受剂量影响。亚洲人种对本药的代谢清除比欧洲人种慢。
4.排泄70%～80%的药物以水溶性代谢物随尿液排泄，仅0.1%以药物原型随尿液排泄，20%随粪便排出，无蓄积作用。血液透析及腹膜透析均不能清除本药。
四
不良反应
1.心血管系统常见水肿、血管扩张，可见胸痛（心绞痛），少见心悸、心动过速、低血压、昏厥。还可以出现外周缺血、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、P-R间期延长、束支传导阻滞，可减小雷诺病患者的灌注压和局部血流，对局部缺血、溃疡或坏疽等患者是不利的。本药舌下含化还可出现Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速。突然撤药或减量可引起高血压危象。
2.代谢/内分泌系统可见高钙血症、高钾血症、低钾血症、男性乳腺发育等，偶见高血糖。
3.呼吸系统呼吸困难、鼻塞、胸闷、气短、咳嗽，少见鼻出血、鼻充血。还可出现肺水肿（多见于有梗阻的患者，如主动脉狭窄、肥厚型心肌病或原发性肺动脉高压患者）。本药不引起支气管痉挛，哮喘患者可以使用。
4.肌肉骨骼系统多见踝部、足与小腿肿胀，可见肌痛、关节痛，少见肌肉痉挛、关节肿大。
5.泌尿生殖系统可见尿频、夜尿增多、急性肾衰竭、性欲下降等，少见多尿、排尿困难、勃起功能障碍。
6.免疫系统少见变态反应、变态反应性水肿、血管神经性水肿（包括喉头水肿）。
7.神经系统常见头痛，可见嗜睡、睡眠紊乱、平衡失调，少见眩晕、偏头痛、头晕、神经质、抑郁、偏执、焦虑，罕见感觉迟钝，还可出现锥体外系反应（如帕金森综合征），有诱发急性精神病发作可能。
8.消化系统常见便秘、胃结石、吞咽困难、肠梗阻、肠道溃疡、呕吐、腹泻、胃肠痉挛、舌根麻木、可逆性消化不良、胃部烧灼感。少见胃肠和腹部疼痛、恶心、消化不良、胃肠胀气、口干。偶见食欲缺乏、牙龈增生。可见药物性肝炎，少见一过性氨基转移酶升高，黄疸、继发性肝炎，本药缓释片可致嗅觉丧失，还可出现味觉改变。
9.血液系统可见粒细胞缺乏、白细胞减少，可见血小板聚集降低、出血时间延长。还可出现巨幼细胞贫血、溶血性贫血、弥散性血管内凝血、血小板减少性或非血小板减少性紫癜。
10.皮肤可见荨麻疹、瘙痒、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、光敏感性变态反应、可触知的紫癜，少见红斑、面部潮红（通常在较高剂量时）、发汗。还可出现红斑性肢痛、天疱疮、史-约综合征（SJS）、多形红斑、剥脱性皮炎、急性泛发性发疹性脓疱病。
11.眼可见眼痛，罕见视觉异常。还可见结膜炎、复视、眼睛干燥、视力调节改变、眶周水肿。
12.其他少见非特异性疼痛、寒战。还可出现外周性水肿、发热。
五
监测指征
遗传因素的代谢个体差异；特殊患者人群用药的安全监护。
六
监测方法
1.采血时间点 监测谷浓度。规律给药36小时达稳态后，下一次用药前采血。
2.采血类型 静脉血2～4ml，留取血浆进行测定。
3.监测频率 通常给药达稳态浓度后监测1次。对于严重肝损伤、出现毒性的患者应加强浓度监测频率。
4.检测方法 HPLC、LC-MS。
七
注意事项
1.饮食有研究显示，饭后服用硝苯地平可使生物利用度增加，不同制剂导致的结果不同。葡萄柚汁抑制细胞色素P450同工酶CYP3A4，特别是在肠壁，显示可以显著增加钙通道阻滞药口服给药后的生物利用度，对静脉给药的影响较小。此外，吸烟、饮酒可以降低硝苯地平的清除率。
2.个体差异对不同人种的研究发现，硝苯地平的代谢可分为快代谢和慢代谢。通常来讲，黑色人种的清除率低于白色人种，男性的清除率低于女性。
3.疾病肝硬化患者的硝苯地平药动学发生很大的改变，血浆清除率大幅降低，消除半衰期比健康受试者延长。肝硬化患者对硝苯地平对心脏舒张压和心率的作用更敏感，因此对于肝硬化患者需要低剂量的硝苯地平，并密切监测患者的反应。
4.药物相互作用
（1）本药与胺碘酮合用可进一步抑制窦性心律或加重房室传导阻滞，因此对于病窦综合征或者不完全房室传导阻滞患者应避免合用。
（2）在使用芬太尼麻醉时，合用钙通道阻滞药和β受体拮抗药可导致严重的低血压，使用本药的患者需在手术中使用大剂量的芬太尼时应注意，如若可能，手术前应停用本药至少36小时。
（3）硝苯地平合用地尔硫䓬可使前者的血药浓度升高100%～200%，不良反应增加。
（4）硝苯地平可以被CYP3A4代谢，与该酶的诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平）合用可降低本药的血药浓度，与该酶的抑制剂（如红霉素、西咪替丁、HIV蛋白酶抑制剂、口服避孕药）合用可升高本药的血药浓度。
（5）本药可增加他克莫司、长春新碱的毒性反应。
（6）与二甲双胍合用增加发生低血糖的风险，必要时需要密切监测血糖。
（7）与地高辛合用可使地高辛的血药浓度升高、毒性增强，合用时应监测不良反应，调整剂量。
八
监测指征
硝苯地平是CYP3A4的底物，其表达水平具有明显的个体差异。
硝苯地平的疗效可能与SLC14A2基因的rs1123617位点、rs3745009位点（等级3）及ADRA1A基因的rs1048101位点（等级3）有关。
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