乙肝研究领域，以往还有2个问题，缺乏模型以及感染受限

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乙肝研究领域，以往还有2个问题，缺乏模型以及感染受限

以往科学家在乙肝研究领域，主要探明的是HBV生命周期的逆转录步骤，HBV病毒的共价闭合环状DNA（cccDNA）是由乙肝病毒感染后的rcDNA转化形成的，并以游离态持续存在于肝细胞核中，它也作为病毒转录模板。

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其转录的RNA，被用作病毒蛋白质的mRNA或用作病毒基因组DNA的模板，通过使用病毒逆转录酶进行逆转录。而含有rcDNA的核衣壳，作为乙肝病毒粒子从宿主细胞中释放出来，或者是在细胞核中转化为cccDNA。这就是乙肝病毒复制过程中，包括逆转录步骤的重要已经探明的机制，其中，当前的核苷（酸）类似物（NUC）正是基于深入了解上述机制，来开发抗病毒药物的。

虽然，NUC已经被科学家不断探索开发，且能够有效地抑制HBV复制，但以目前医学水平看，要想完全消除cccDNA仍然比较困难。未来新药研发方向，全球药企或科研院校科学家、临床工作者将其，定位为通过清除或降低感染细胞中的共价闭合环状DNA（cccDNA）的水平以消除HBV。

一、乙肝病毒只感染人类和黑猩猩

全球已经获批的方法仅限于干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）。这些药物都已经被证明，能够起到调节HBV复制，但都还没有实现最理想目标。因此，这也是今后药物科学家需要了解的HBV现状，HBV感染的物种数量还比较有限，包括人类和黑猩猩，使用黑猩猩作为动物感染模型，因为受到伦理上限制，也导致HBV深入研究一度停滞。

二、缺少可靠模型来研究HBV

目前，只发现特定细胞，包含原代人肝细胞（PHHs）与HepaRG 细胞对乙肝病毒敏感，由于PHH比较难以获取，而HepaRG 细胞又可能缺少稳定敏感性，因此，这对于深入研究乙肝病毒生命周期需要使用到的可靠感染模型，在体内或体外研究时都不存在，以上小番健康介绍的受限因素，包括HBV感染物种受限、可靠感染模型受限等，都会阻碍科学家深入了解这种DNA病毒。

进入抑制剂基于NTCP发现

最近，也有介绍多款HBV进入抑制剂，在2021年中进入发现阶段、临床前研究或已有数款正在进行临床研究阶段。这主要是因为科学家发现了乙肝病毒进入肝细胞这一重要靶点，而牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 也有望成为未来慢性乙肝感染的新药物靶点产生的候选新药。基于以上这些原因，因此，今年以来有多款HBV进入抑制剂的推进工作，发表在学术期刊上。

小番健康结语：以美国吉利德科学已经推向欧洲上市的Myrcludex B，它属于一种源自乙肝病毒的 L 蛋白的 preS1 结构域合成脂肽，其在体外和体内模型研究中，科学家都观察到了能够阻止乙肝病毒的进入！Myrcludex B，它也是一款病毒进入抑制剂，最早被德国科学家开发并证明，能够和NTCP结合，并且抑制NTCP的功能。

NTCP已经被科学家发现，并确定为乙肝病毒进入的候选受体，但目前基于这一药物靶点开发的Myrcludex B对HBV感染影响是否取决于NTCP还需要更多研究。但无论如何，发现乙肝病毒和丁肝病毒共用NTCP受体进入细胞，科学家的这一重要发现，开辟了新课题，为后续临床研究提供理论基础。

通过以上介绍，我们会知道，虽然清除cccDNA是共同目标，但其实对这种古老的DNA病毒，还有许多方面都会限制科学家来深入研究它，并不仅仅只有解决清除cccDNA的问题，还有其他问题也要解决。

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