困在股骨的白血病

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困在股骨的白血病

作者 | 黄薇

单位 | 浙江大学医学院附属儿童医院

前 言

急性淋巴细胞白血病是儿童肿瘤常见恶性疾病之一，传统的诊断方法是基于形态学的FAB（French-American-British）方法，目前流行诊断方法为MICM分型(形态学Morphologic、免疫学Immunologic、细胞遗传学Cytologic,分子生物学Molecularbiologic)，按照WHO2016诊断标准，急性淋巴细胞白血病骨髓中原始及幼稚淋巴细胞≥20%，若幼稚细胞比例不足20%必须要有分子诊断确定存在ALL致病基因。

白血病初诊常见的临床表现为发热、贫血、出血等，但依然有不少比例儿童白血病表现为非典型临床症状，包括关节痛、中枢神经系统浸润、肝功能异常等症状，有文献报道约20%的白血病患者以骨关节受累为首发症状，这些非典型的临床表现容易引起误诊，耽误治疗。

案例经过

患儿，女，9岁，1月余前无明显诱因下出现左踝关节、右膝关节、右胫骨近端、右12肋骨、左腕关节疼痛，阵发性，较剧，疼痛时活动受限、走路困难，无关节红肿，无发热，无皮疹，无咳喘，无呕吐、腹痛，无抽搐等不适，持续数小时可自行缓解，缓解后活动自如，于外院诊断为“生长痛”予钙剂口服治疗，疼痛仍有反复发作，再次至当地医院，查左踝MRI提示“左侧胫骨远端、距骨、舟骨、骰骨、外侧、中间楔骨等多发异常信号建议上级医院就诊，遂于2021年6月7日转至我院风湿免疫科。查体肝脾肋下未触及，神经系统检查未见阳性体征，各关节无压痛，无红肿，双侧4字试验阳性。

影像学检查：X线四肢长骨正位检查：双侧股骨远端及胫骨近端骨质密度不均匀减低。CT检查：双股骨近段、双侧坐耻髂骨、骶椎骨髓腔内可见多发异常信号灶。右膝诸骨广泛大小不等类圆形长T1长T2信号。颅脑、胸部、全腹部、后腹膜CT平扫未见明显异常征象。浅表(B超)关节腔检查双侧膝关节未见明显异常，右侧踝关节积液，双侧肾上腺区未见明显异常。

实验室检查：类风湿因子IgM（外院）：36.159RU/mL；抗O：

骨代谢检测全套：钙2.55mmol/L,磷1.66mmol/L,I型胶原交联羧基末端肽0.59ng/mL,I型前胶原氨基端前肽597.57ng/mL,骨钙素68.30ng/mL,甲状旁腺激素13.50pg/mL,抗酒石酸酸性磷酸酶5b(仪器法)3.48U/L, 25羟维生素D(仪器法)43.1nmol/L, 骨源性碱性磷酸酶活性≤200U/L。

临床继而进行股骨病灶穿刺分别送病理、流式和形态学检查。

骨髓形态学分析（股骨）:标本部分外周血稀释，淋系增生活跃，以成熟淋巴细胞增生为主，幼淋比例约6.0%。股骨活检病理科报告：镜下见死骨样组织及骨组织，散在小细胞伴局部出血、坏死。

流式：见30.0%异常B细胞克隆，阳性表达CD45/CD19/CD10/CD38/CD58/HLA-DR/cCD22/cCD79a，不表达CD34/Kappa/Lambda/CD20，考虑急性B淋巴细胞白血病（CommonB ALL）可能。部分流式图如下：

形态学和病理都不支持白血病，临床询问实验室：流式的标记是否可能指示的不是白血病？为确诊，临床又断断续续送了三份骨穿标本（胸骨、右髂前上棘、右髂后上嵴）进行形态学和流式检查，结果流式和形态学均提示未见恶性细胞。

那么，股骨的流式诊断是否可靠？该患儿是否白血病抑或罕见病？

最后，姗姗来迟的染色体和融合基因报告为最终诊断打下最终一锤：股骨骨髓染色体核型46（X,Y）,46种融合基因检测报告：E2A-PBX1融合基因阳性。在得到白血病相关融合基因阳性明确诊断后，患儿开始正规化化疗，治疗取得进展。

案例分析

本案例患儿发病初期表现为多处关节痛、活动受限，这与儿童生长痛表现相似，生长痛是儿童生长发育期骨骼肌肉系统发生疼痛的常见原因，但本患儿骨代谢各项指标正常，且钙剂治疗无效不支持该诊断。

后影像学复查出现多处骨骼异常信号，且类风湿因子增高，故入风湿免疫科，类风湿因子阳性、关节痛、血沉加快这些指标容易误导医生诊断疾病为关节炎，本患儿抗O阴性，骨异常信号，临床医生全面考虑下进行骨穿检查。

骨髓穿刺送检多项实验项目时，由于抽取时间顺序、骨髓稀释、实验方法和报告形式差异，可造成最终结论不同。本案例股骨病灶已有骨质破坏，骨髓稀释，这些影响了形态和病理阅片对肿瘤细胞的判断和计数，而流式主要通过分析去红后单细胞悬液中不同标记的细胞分群情况，在样本制备方面干扰相对较小以及数据统计相对客观，因此本案例股骨样本送检三个实验，流式最能确定肿瘤细胞来源以及达到白血病诊断比例。

流式诊断恶性克隆可根据白血病相关抗原表型（leukemiaassociated immuno-phenotype LAIP）以及脱离正常分化轨迹（differentfrom normalDFN）这两个原则分析。本案例股骨流式报告中可同时见到正常和异常克隆，而主要的判断依据是肿瘤细胞CD58高强度表达。

CD58广泛表达于多种细胞，多人研究表明CD58在B细胞来源白血病中表达强度高于正常B系前体细胞，B急淋CD58表达率在90%以上，且在治疗过程中稳定性较好，可以作为白血病微小残留监控指标之一。因此本案例股骨样本流式诊断依据较准确，而随后的融合基因结果也证实这一点。

但至于为何该病人白血病肿瘤克隆未侵犯胸骨和髂骨（治疗后髂骨白血病微小残留也未发现肿瘤细胞），这依然是一个未解之谜。

案例总结

急性淋巴细胞白血病一般认为是一种累及整个造血系统的恶性疾病，也可侵及髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾或淋巴结等，引起相应病变。而儿童局灶性白血病的报道实属罕见，国内有报道一例以骨痛为首发表现的髓内慢粒细胞白血病急变和一例白血病细胞局灶性分布的急性早幼粒细胞白血病，国外也仅搜到有两例通过胫骨得到确诊的患儿。局灶性白血病发生机制不清，遇到这类特殊患儿，实验室结果若想经得起临床考验，仍需加强自身技术水平的打磨和时间经验的沉淀。

专家点评

儿童急性淋巴细胞白血病初发症状表现形式多样，地方医院由于各种原因容易误诊，在诊断过程中，形态和流式、染色体、融合基因、突变位点和高通量测序等手段多管而下，大多数都能得到明确诊断。

本案例患者股骨流式所做的标记CD58荧光强度增高提示恶性克隆来源，但CD34基本不表达，且由于条件有限未做TdT,对于经验不足的人员来说，可能容易与前B细胞混淆，加之形态学和病理的不支持造成流式诊断的怀疑，虽然最终由白血病相关基因得到确诊，但值得警惕的是，有相当部分白血病患者融合基因和染色体为正常，

因此，在有条件情况下，增加流式实验的CD分子检测对疾病诊断可能有更好的作用。骨髓穿刺是有创操作，一般患者不愿意接受多次多部位穿刺。本案例股骨的穿刺并不是常见穿刺部位，创伤较大，在后续肿瘤细胞监控中骨穿部位依旧选择胸骨或髂骨，因此需要更加密切关注此患儿各项指标变化。

点评专家：浙江大学医学院附属儿童医院血液科副主任/郭晓萍

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼

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