Life：脑肠轴在中枢神经系统疾病中的重要作用

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Life：脑肠轴在中枢神经系统疾病中的重要作用

*本文仅供医学专业人士参考阅读

近日，来自意大利比萨大学、圣卡米卢斯国际大学的Donatella Marazziti、OrcID,Beatrice Buccianelli等人，回顾和评论了当前关于肠道微生物群和肠脑轴在一些常见神经精神疾病中的作用的文献，该综述发表在《Life》上。

中枢神经系统(CNS)的功能是大脑和外周器官之间双向信息不断整合以及它们与环境的联系的结果。尽管存在解剖学分离，肠道微生物群，即定植于胃肠道的微生物，通过 “肠-脑轴”这样的双向通道，与中枢神经系统高度相关。

肠道微生物群，即肠道内的共生微生物，执行生物体正常功能的基本任务，例如碳水化合物的发酵和消化、与粘膜相关的淋巴组织的发育、维生素的产生、防止定植通过病原微生物和免疫系统的刺激。形成肠道微生物群的细菌细胞数量是人类细胞的10倍，并且编码的基因组是人类细胞的150倍。

胃肠(GI)系统由所谓的肠神经系统(ENS)调节，该系统由位于胃肠道本身的神经元和肠神经胶质细胞形成，这构成了脑肠系统之间的双向通道。肠道和大脑通过由神经递质和免疫调节剂（例如细胞因子、代谢产物和激素）介导的不同机制相互影响，其中下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的参与非常关键。肠道微生物群在这种被称为“肠-脑轴”的相互联系中发挥着重要作用。

连接中枢神经系统和微生物群的双向通道：

脑肠轴

大量关于微生物群与中枢神经系统关系的新研究引起了学界对肠脑轴通路的新认识，即肠道微生物群与大脑之间通过激素、代谢、免疫和神经系统发生的双向联系通道。

在动物实验中，无菌(GF)小鼠，即没有共生肠道细菌的小鼠，表现出焦虑样行为减少；而根据另一项研究，GF小鼠表现出社会认知缺陷、焦虑样行为和改变的应激反应，这可能与更大体积的杏仁核、海马体以及大脑区域中树突的不同形态有关。

微生物群促进的大脑变化可能通过基因表达和神经元转录的调节发生。一项小鼠模型研究表明，GF小鼠中髓鞘相关基因的上调，特别是在前额叶皮层(PFC)中，导致髓鞘化轴突过度。此外，这些动物的后续定植（exGF）导致了逆转调节。由肠道微生物群驱动的基因表达调节也导致神经炎症的调节、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生和多种神经递质（血清素（5-羟色胺，5-HT）、多巴胺、谷氨酸和 γ-氨基丁酸 (GABA)）通路、转运蛋白和离子通道。

肠道微生物群对神经传递的影响超出了5-HT。大约90%的 5-HT是在肠道中合成的，它调节胃肠道运动，然后被血小板隔离并运输到身体的各个部位，作为一种多效激素。事实上，肠道5-HT的合成似乎受到微生物群的积极影响，因此增加了GI粘膜和腔、血小板、血液和大脑中的5-HT。因此，微生物群影响外周和中枢5-HT浓度。

压力是脑肠轴系统中涉及的另一个因素。肠-脑轴的双向性包括自上而下的调节，即胃肠功能和通透性本身的调节受心理压力的影响，这往往是引发、复发和复发以及恶化的触发因素。事实上，一些动物模型研究表明，压力环境下应激幼崽的血浆皮质酮水平更高，全身免疫反应增强，微生物群发生改变。

大脑和肠道之间的联系也在免疫反应中发挥作用。以小胶质细胞为例，作为中枢神经系统的常驻巨噬细胞，小胶质细胞参与中枢神经系统自身的免疫监视。小胶质细胞的成熟、活化和功能受微生物群组成的影响。在一些研究中，小胶质细胞的变化随着肠道根除、重新定殖和微生物群复杂性而发生改变。

肠道微生物群也有助于维持肠道屏障的完整性。生态失调会增加该屏障的通透性（所谓的“肠漏”综合征），允许细菌移位，微生物产物和炎症介质进入血液，最终进入中枢神经系统，引发炎症反应。此外，根据其他研究，微生物群也会影响 BBB 的渗透性。事实上，由于紧密连接蛋白（occludin 和 claudin-5）的表达减少，GF小鼠与无病原体小鼠相比显示出更高的BBB通透性。

这表明，胃肠道是最大的免疫器官之一，也是与外界因素接触的最大表面；因此，假设肠道菌群的改变，通过调节性T细胞(Treg)异常，可能与过敏、炎症和自身免疫疾病的发生以及精神疾病的形成机制有关。

微生物群与中枢神经退行性疾病的密切联系

最近，越来越多的研究关注微生物群和CNS之间的相互作用如何在神经精神疾病的病理生理学中发挥作用，微生物群在靶向治疗层面的治疗潜力被一些科学家视为是“（可干预精神问题的）生物手段”。

肠道微生物群能够调节主要神经递质的生物利用度、影响胃肠道运动和发酵膳食多糖，也就是说，肠道微生物群可以影响不同神经精神疾病（如癫痫、中风）的重要过程，包括帕金森病、精神分裂症 (SZ)、强迫症 (OCD)、抑郁症、神经性厌食症 (AN) 、情绪障碍 (MD)以及神经发育障碍等。在一些研究中，微生物诱导的BBB 功能障碍被认为在情绪和焦虑障碍、SZ、自闭症谱系障碍 (ASD)和神经退行性疾病中起致病作用。

普遍的情绪和心理活动失调、生物节律的改变、食欲和睡眠模式的变化、认知障碍和整体功能受损是MD的特征。目前，这一疾病分类包括重性抑郁症(MDD)、双相情感障碍(BD)和心境恶劣。MDs最近被认为是全身性的疾病，不同的肠道细菌通过改变色氨酸和酪氨酸的可用性，从而分别改变5-HT和多巴胺的可用性来影响神经递质的代谢，生态失调和随后的轻度炎症状态在MDD的发生和演变中发挥重要的病理生理作用。在一项研究中，抑郁症患者被发现抗革兰氏阴性脂多糖(LPS)的高血清IgM和IgA水平，表明肠道通透性增加允许肠杆菌引发感染。

强迫症(OCD)是一种常见的精神疾病，其特征是强迫观念、强迫行为或两者兼而有之。强迫观念是反复出现的、持续的、侵入性的和不想要的想法、冲动或图像，会导致明显的焦虑或痛苦。最近的文献大多强调了免疫系统、肠道微生物群及其相互作用在强迫症的发生和维持中的作用。迄今为止收集到的研究结果表明，免疫功能障碍和肠道微生物群组成的改变可能与强迫症的病因有关。压力源可能会诱导肠道微生物群的改变，例如拟杆菌减少和梭菌种类增加，并导致细菌易位。另一方面，一项随机双盲对照试验报告称，口服乳酸杆菌可降低处于考试压力下的年轻人的唾液皮质醇水平。

精神分裂症（SZ）是一种精神疾病，通常在青春期早期发病，其特征是妄想、幻觉、思维紊乱（言语）、运动行为严重紊乱或异常（包括紧张症）和阴性症状，导致整体功能严重受损和认知能力。动物研究强调了微生物群在神经元、免疫和内分泌系统的出生后发育和成熟中的作用，这会影响 SZ 患者的认知和社会行为等过程。与健康对照组相比，接受治疗和未接受治疗的 SZ 患者都表现出肠道微生物群的改变和微生物组异质性的降低。进一步的证据表明，抗精神病药确实可能会影响 SZ 患者的微生物群水平，特别是在长期治疗的情况下的分类分布。抗精神病药的作用也可能被一些抗生素增强，例如米诺环素，因为它们能够改变肠道微生物群。

自闭症谱系障碍(ASD)包括不同的精神病理学状况，其特征是社交沟通和社交互动的持续缺陷，以及有限和重复的行为、兴趣或活动。一项系统的荟萃分析发现，与对照组相比，ASD儿童胃肠道症状的患病率明显更高，ASD的严重程度也与肠胃道症状相关。一项由11名退化性自闭症儿童服用万古霉素（一种吸收最小的口服抗生素）12 周组成的开放标签试验报告了行为改善；另一项开放试验微生物群转移疗法(MTT)对18名ASD儿童的影响，包括为期 2 周的抗生素治疗、肠道清洁和粪便微生物群移植(FMT)；在治疗结束时，微生物群组成发生了变化（特别是双歧杆菌、普氏菌和脱硫弧菌的增加），胃肠道症状减少了 80%，ASD症状有所改善。

结论

改变肠道微环境的构成已经成为神经退行性疾病靶向治疗的热门研究方向之一，越来越多的证据表明大脑和外周器官之间存在联系，即中枢神经系统和肠道微生物群之间存在相互影响的生理通道。目前得到的一些病理生理学证据需要进一步的对照研究，并尽可能在大型临床样本中进行，以深化阐明微生物群在神经精神病学中的作用，以及探索抗生素、靶向药和FMT的治疗潜力。

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