非特异性多发性小肠溃疡病/前列腺素肠病，你了解吗？

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非特异性多发性小肠溃疡病/前列腺素肠病，你了解吗？

概述

非特异性多发性小肠溃疡病是1960~1970年在日本被报道出来的原因不明的小肠溃疡病。从临床收集的病例来看，本病在同胞中发病或是在近亲结婚的子女中发病，本病在小肠镜下的表现与非甾体抗炎药物引起的小肠溃疡相类似，可进一步对遗传因素进行解析。从对家族内发病的3个家族进行基因分析，以及对伴有肥厚性皮肤骨膜综合征的小肠溃疡病家族的遗传因子进行分析的结果来看，以前列腺素代谢遗传因子作为目标，两个途径定位SLCO2A1完全一致。根据以上的结果，提出了本病的新名称：CEAS（chronic enteropathy associated with SLCO2Al gene）。

介绍

非特异性多发性小肠溃疡病是在1960~1970年由冈部等及崎村等提出来的疾病概念。在那以后，小肠慢性出血性溃疡（chronic hemorrhagic ulcers of the small intestine，CHUSI），或是非特异性多发性小肠溃疡病（chronic nonspecific mulitiple ulcers of the small intestine, CNSU）的名称也叫成了慢性难治性非特异性小肠溃疡病。

2002年以后，伴随着气囊内镜（balloon assisted endoscopy，BAE）及胶囊内镜（capsule endoscopy，CE）等的广泛应用，也引起了对CNSU的关注。再加上近年来明确了本病是遗传性疾病，作为小肠溃疡的鉴别诊断依据已经占据了重要的位置。本文将对CNSU的特点、致病遗传因子的致病过程进行解说。再有，为了方便本文将名称统一标记为CNSU。

CNSU的临床表现

1. 小肠病变

CNSU是到达黏膜或是黏膜下层可见的没有治愈倾向的非特异性的多发小肠溃疡，临床上主要是以潜在的消化道出血为主要特征的疾病。小肠溃疡的肉眼所见，以明确的边缘切断样的浅溃疡为特征，有横向或是斜向分支的黏膜缺损，一部分与相邻的溃疡相融合，呈现独特的形态（图1）。在病理学上，到达黏膜下层的溃疡，以形质细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润为主。再有，因为缺乏再生机制，也可以看到突然向正常上皮移行的特征。只是，给予中心静脉营养疗法后，伴随着肠管变形及狭窄的溃疡瘢痕化。

图1 CNSU的回肠病变的肉眼所见

2. 发生率和临床表现

日本研究者在日本厚生劳动省“肠管稀少、难治性疾病，从病态、诊断、治疗的相同性及不同性的研究：日比纪文”中，对CNSU进行了问卷调查。研究从日本的58所医疗机构收集了63例CNSU病例。以此推测日本CNSU病患数为150~200例。

本病是女性好发，大多是在幼年、青年时期发病。因为有长期持续的潜在的消化道出血引起高度贫血和低蛋白血症，导致患者颜面苍白、易疲劳、水肿，以及第二性征发育障碍。大多需要长时间才能确诊，易作为不明原因的贫血给予反复补充铁剂和输血。虽然因为消化道狭窄会导致腹痛，但患者不伴有腹泻及肉眼血便、发热。也就是说，许多医生在患者幼年时错过了消化道病变而未进行随访观察。

检查所见：大便隐血持续阳性，小细胞低色素性贫血，严重的低蛋白血症。与其他的炎症性肠病不一样的是，C反应蛋白、红细胞沉降率、血清氨基酰胺酸A蛋白等经验证多表现为弱阳性。

关于CNSU和近亲疾病的新见解

1. 小肠镜所见

由于双气囊小肠镜和胶囊内镜的应用，明确了50%或是以上的小肠溃疡是由非甾体抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）引起的。使用双气囊小肠镜，在NSAIDs起因性的小肠溃疡上可观察到丰富多样的内镜表现。其中，下段小肠皱襞上有多发的幅度狭窄的轮状溃疡是本病的内镜下特征性表现（图2a）。同时，也有纵行溃疡的表现（图2b）。任何一个溃疡都呈现出边缘明了的浅的黏膜缺损及轻微的周围反应。

图2a 小肠皱襞上的浅的轮状溃疡

图2b 肠系膜侧及对侧的纵行溃疡

一方面，CNSU的小肠病变也经过正常黏膜有非常明显边缘浅的幅度狭窄的黏膜缺损的特征，溃疡周围不伴有反应性隆起（图3）。经X线造影检查也可能描述出这样的表现，但使用双气囊小肠镜或是胶囊内镜，能够从一开始就明确两种疾病的相似点。

图3a 螺旋状走行的开放性溃疡

图3b 线形开放性的浅溃疡

2. 家族史

一直以来，在CNSU报道的病例中，散见有患者是近亲结婚者及同胞的病例记载。在作者检验的病例中，13例中有7例确认是近亲结婚（图4）。13例中的3例证明是同胞有小肠溃疡的病史。从上述来看，显示出CNUS可能是蛋白机能低下的常染色体劣性遗传形式的疾病。

图4a CNSU病例的家族谱

图4b 小肠的内镜下表现

3. 前列腺素（prostaglandin，PG）

在文献上检索CNSU相似的疾病，发现在欧美记载了遗传性黄体酮代谢异常和伴有血小板功能障碍的遗传性cPLA2a（cytosolic phospholipase A2a）缺乏症及隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE）两种小肠溃疡。

遗传性cPLA2a缺乏症，是2008年Adler等报道的小肠溃疡病。本病最初的记载是1例反复出血的男性患者，可以看到其PG合成相关酶中的细胞质PG产生酶cPLA2a发生了激素变异。也就是说，出现蛋白功能丧失，以常染色体劣性遗传形式发病的PG代谢障碍， PG及血栓素合成障碍导致血小板功能异常，推测引起了小肠溃疡病发病。

CMUSE是20世纪70年代在荷兰和比利时报道的疾病，在患者青壮年时期以消化道出血为发病标志，被记载为原因不明的小肠疾病即从空肠到回肠多发性再发性的全周性溃疡。再有，2014年在同胞中发病的CMUSE病例中，发现PLA2G4A的激素变异和在小肠上皮的cPLA2a蛋白缺失，确认了血小板凝集功能低下。从以上来看，作为稀有疾病的CMUSE和遗传性cPLA2a缺乏症是同一种疾病，并显示了PG代谢障碍可能是小肠溃疡的一个病因。

CNSU和PG

从以上的事实来看，作者们以CNSU的PC代谢相关蛋白的遗传因子作为目标，对CNSU的致病遗传因子从两个途径进行探讨。

第一条途径以CNSU家族内发病者为对象试着对遗传因子进行解析。对家族史明确的3例发病者和发病者同胞的1名CNSU非发病者的基因进行测序分析。结果显示，发病者出现了基因变异，非发病者显示了特定遗传因子作为后补遗传因子的异质变异。

第二条途径就是确认近亲结婚内没有CNSU姐妹发病家族史。其结果显示，姐妹的同胞男性中出现常染色体劣性遗传性疾病肥厚性皮肤骨膜综合征发病者，对肥厚性皮肤骨膜综合征发病相关联的遗传因子进行解析，发现通过以上的途径定位的遗传因子完全一致，定位在第3染色体上存在的SLCO2A1上。

SLCO2A1是在全身各个脏器细胞内发现的膜蛋白，以PGE2为代表的PG向细胞内传输的转运蛋白。一方面，也是杵状指、长骨为主的骨膜性肥厚、皮肤肥厚（包括头部脑回状颅皮）三大特征表现的肥厚性皮肤骨膜综合征的发病因子。作者们先对CNSU患者、健康者、克罗恩病（Crohn's disease，克罗恩病）患者的SL-CO2AI进行解析，发现在健康人群中异质变异只有1/500的发生概率。同时，以克罗恩病的603例患者为对象，筛选SLCO2A1，2例被确认发生接合异质变异（表1）。

表1 CNSU患者、健康者、克罗恩病患者SLCO2A1的变异敏感程度

综上所述，CNSU不是由SLCO2AI同性变异而是由接合异质变异导致发病的，它主要的病态是PG输送障碍导致细胞内PG缺乏。也就是说，CNSU和CMUSE是联合非甾体抗炎药物引起的小肠溃疡及PG缺乏引起的小肠溃疡病，应该都被考虑为“PG相关联肠病”。因此，今后的CNSU作为一类疾病，希望被提倡称为CEAS（chronic enteropathy associated with SLCO2Al gene）或PG肠病。

总结

今后，有必要对小肠黏膜病变的发生机制及确立治疗方法进行研究。

作者：兴华之雷锋

来源：中日早癌早诊早治

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