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编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

维持治疗是晚期结直肠癌的研究热点，既往的研究显示，在一线采用伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案后，贝伐珠单抗维持治疗并不能延长患者的OS。近日，发表在《JCO》上的研究，探索了在一线采用伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，再采用贝伐珠单抗维持是否可以延长肿瘤控制时间。

背景

化疗的应用显著改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后。一线使用伊立替康+5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗治疗，可以进一步延长mCRC患者的总生存，目前，这一方案已经推荐作为标准一线治疗。然而，一线联合化疗的使用时长一是存在争议，延长治疗需要平衡疗效和毒性。因此，在奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗研究中，引入了无化疗间期（chemotherapy free

intervals，CFI）的概念。近年来，一些研究对比了在诱导化疗后，单独采用贝伐珠单抗维持或贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶维持两种方案。然而，这些研究多采用奥沙利铂为基础的诱导化疗方案，仅一项研究中，纳入了部分患者采用伊立替康为基础的化疗方案。这些研究的主要研究终点各有不同，但均未观察到总生存获益。

单独采用贝伐珠单抗维持治疗是一个有吸引力的治疗方案，因为患者的耐受性较好。然而，既往采用贝伐珠单抗单药维持治疗的研究结果不尽相同。其中一项研究显示，对比至治疗失败时间，贝伐珠单抗维持治疗不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶；然而，对比不采用维持治疗的患者，贝伐珠单抗维持治疗并没有改善至治疗失败时间。另一项研究，对比了单独采用贝伐珠单抗维持治疗的PFS和继续采用诱导化疗的PFS，结果显示，贝伐珠单抗维持治疗组不劣于继续采用诱导化疗组。此外，另一项研究显示，在一线采用伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案后，贝伐珠单抗维持治疗并不能带来任何的生存获益。这一随机III期临床试验PRODIGE 9研究旨在对比，在一线采用伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，继续采用贝伐珠单抗维持或没有维持治疗在肿瘤控制时间（tumor control duration，TCD）上是否有差异。

方法

这是一项开放，随机，多中心的III期研究，在法国66个研究中心进行。研究入组了组织学确诊的，不可切除的mCRC患者，WHO评分⩽2分，预计生存期⩾3个月，在晚期阶段未接受过化疗和抗血管生成治疗。患者随机分配至两组，一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期采用贝伐珠单抗维持治疗（维持治疗组）；另一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期未采用任何治疗（观察组）。分层因素包括：研究中心，既往是否切除过原发肿瘤和K¨ohne scoring（低 vs 中等 vs 高）。

诱导治疗为12个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗（5 mg/kg，q2w），每8周进行一次影像学评估。在诱导治疗后，疾病稳定或缓解的患者，分别接受贝伐珠单抗单药维持治疗（5 mg/kg，q2w，维持治疗组）或未接受抗肿瘤治疗（观察组）。如果患者在无化疗间期进展，则重新使用8个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗治疗，在8个周期治疗后，如果肿瘤得到控制，则进入另一个无化疗前期，仍然采用之前的方案，维持治疗组给予贝伐珠单抗维持治疗，观察组未接受抗肿瘤治疗。重复使用这一治疗测量，直至患者在化疗期出现进展。主要研究终点为肿瘤控制时间，定义为随机至患者在化疗期进展的时间。次要研究终点为PFS，定义为随机至第一次进展或死亡的时间；至治疗失败时间，定义为随机至根据方案规定停止治疗的时间。

结果

2010年3月至2013年7月，共494例患者参与随机，至接受了FOLFIRI+贝伐珠单抗诱导治疗后，至无化疗间期分别给予贝伐珠单抗维持治疗（n=247）或观察（n=247）。研究入组流程图如下图1。 截至2014年3月，203例患者达到研究终点，进行中期分析。结果显示，维持治疗组并没有显著延长肿瘤控制时间，然而中期分析时，研究已完成入组，因此中期分析结果对研究入组没有影响。比特币期货两组患者的基线特征均衡，维持治疗组和观察组的中位随机时间分别为51。2个月和54。9个月。在诱导治疗期，85例（17%）患者出现疾病进展或死亡，其中维持治疗组39例（15。9%），观察组46例（18。9%）。在诱导化疗期间没有进展，而在无化疗间期进展，并接受下一次诱导化疗的患者占64。7%，维持治疗组和观察组分别为60。2%和69。5%。维持治疗组和观察组分别有82例和60例患者在第一次诱导化疗后和无化疗间期没有进展，但未开始第二次诱导治疗。两组患者中，接受第二次诱导治疗患者比例无统计学差异，但观察组患者在数字上更高（见下表）。接受诱导化疗总的周期数，维持治疗组和观察组分别未13个周期和16个周期。

图1。 研究入组流程图

表。 两组患者的治疗情况

两组患者的中位肿瘤控制时间均为15个月，差异无统计学意义，HR=1。07；95%CI：0。85-1。34；P=0。57，见下图2A。维持治疗组和观察组的中位PFS分别位9。2个月和8。9个月，亦无统计学差异，HR=0。91；95%CI：0。76-1。09；P=0。316，见下图2B。12个月无进展生存率，两组分别为30。2%和21。01%。中位至治疗失败时间，维持治疗组和观察组分别为11。1个月和12。1个月，HR=1。17；95%CI，0。97-1。40；P=0。092。 第一次中位无化疗间期，两组分别为4。1个月和4。2个月。 维持治疗组和观察组总的中位无化疗间期分别为4。9个月和5。5个月；然而在至少经历2次无化疗间期的患者中，总的中位无化疗间期分别为8。6个月和10。7个月。两组患者总的中位OS分别为21。7个月和22个月，两组无统计学差异，HR=1。07；95%CI 0。88-1。29；P=0。500，见下图C。两组患者的ORR对比，维持治疗组和观察组分别为53%和56。5%。

图2A。 两组患者的肿瘤控制时间；2B。两组患者的PFS；2C。 两组患者的OS。

遵循研究方案治疗的患者共261例（占总体入组人群的53%），在这些患者中，中位肿瘤控制时间分别为17。8个月和23。3个月，HR=1。16；95%CI：0。86-1。57；P=0。339；中位PFS分别位9。9个月和9。5个月，HR=0。89；95%CI：0。70-1。13；P=0。339；第一次的中位无化疗间期两组均为4。3个月；中位OS两组分别位27。6个月和28。5个月（HR=1。11；95%CI：0。86-1。45；P=0。424）。

多因素Cox分析显示，女性，WHO评分⩾2和原发肿瘤未切除等因素与更短的肿瘤控制时间有关。WHO评分⩾2，原发肿瘤未切除，年龄>；65岁与更短的OS相关，总结见下表。亚组分析显示，未发现可以从贝伐珠单抗维持治疗中获益的亚组。

表：影响肿瘤控制时间，PFS和OS的因素

结论和讨论

PRODIGE 9研究评估了在诱导化疗后使用贝伐珠单抗维持或单纯观察，对肿瘤控制时间的影响。本研究是第一个在大样本量的，接受以伊立替康为基础化疗的mCRC患者中，评估贝伐珠单抗维持治疗是否可以延长肿瘤控制时间。然而本研究未观察到两个治疗组的肿瘤控制时间均较预期更长，并没有显著差异。后续研究需要进一步探索真正能够从维持治疗中获益的亚组。

参考文献

Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer！ A Randomized Phase III Trial (PRODIGE 9)

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