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细胞免疫 CAR-T 疗法在肺癌中的研究进展怎么样了？未来能否有突破？
CAR-T，是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体 T 细胞疗法）的简称，是一种新式的肿瘤免疫疗法。它把病人自身免疫系统的 T 细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些 T 细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的 T 细胞注射回病人机体，由这些 T 细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
2017 年，美国 FDA 批准了第一款免疫细胞治疗—靶向 CD19 的 CAR-T（CTL019，Kymriah）正式上市，掀起了医疗创新的新前沿，通过重新编组病人自己的细胞来攻击癌症，成为难治性疾病的新拐点，揭开了免疫细胞治疗的序幕。后续相继有药物上市。
2021 年 6 月 22 日，我国药品监督管理局批准自体 CAR-T 细胞疗法产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市，获批的适应症为成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤，这也是我国首个获批上市的 CAR-T 细胞疗法。
目前，CAR-T 疗法在血液系统恶性肿瘤的研究相对成功，而对实体瘤（如肺癌）的成功研究有限。根据 Clinical Trial.gov 上的登记情况，就 CAR-T 而言，目前全球已经开展了500 多项相关临床试验，大多是针对血液系统恶性肿瘤的，实体瘤研究只占了约 1/4，其中大部分集中于非小细胞肺癌（NSCLC）。
CAR-T 在 非小细胞肺癌 （NSCLC）中的研究进展
靶向抗原 EGFR 研究现状
EGFR 是 NSCLC 常见驱动基因，与肿瘤增殖、新血管形成和转移有关。重组抗 EGFR CAR-T 细胞具有针对 EGFR 阳性肿瘤细胞的特异性溶细胞活性，从而精确消灭肿瘤细胞。
北京 301 医院在国内率先开展 CAR-T 疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用 EGFR 为靶点的 CAR-T 治疗 EGFR 表达强阳性（EGFR 表达超过 50%）的晚期难治性的 NSCLC 患者，CAR-T 细胞由外周血产生，并在治疗前体外刺激 10-13 天。研究结果显示：其中 11 例患者疗效可评价，2 例患者肿瘤明显缩小，5 例疾病稳定。患者可以耐受 3～5 天的抗 EGFR CAR-T 细胞灌注，而无严重毒性。
靶向抗原 CEA 研究现状
CEA 是消化道系统肿瘤常见的肿瘤标志物，以 CEA 为靶点构建的CEA CAR-T 细胞能够提高 CEA 阳性的直肠癌细胞抗肿瘤免疫。
临床Ⅰ期试验发现，通过静脉输注 CEA CAR-T 细胞治疗 CEA 阳性、复发、难治性并伴有肝肺转移的结直肠癌患者，10 例患者中有 7 例病情得到缓解，2 例病情稳定超过 30 周，2 例影像学诊断发现肿瘤体积缩小，大部分患者血清 CEA 水平显著降低并长期保持在低水平状态，并且发现 CAR-T 细胞增殖并持久存在于患者的外周血中，这说明CEA CAR-T 细胞治疗结直肠癌效果显著。
在 NSCLC CEA CAR-T 细胞治疗中，中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏教授、马进安副教授带领的学术团队曾采用第三代（scfv-CD28-4-1BB/CD3ζ）CEA CAR-T 细胞成功治疗了一位既往接受过手术、化疗、放疗、吉非替尼靶向治疗、PD-1 单抗免疫治疗等综合治疗后疾病进展的女性肺癌患者，采用 CEA CAR-T 细胞治疗后，血清 CEA 水平下降达42%以上。研究显示：第三代 CEA CAR-T 细胞治疗的毒副作用可控，远期疗效还在进一步随访观察中。
靶向 PD-L1 研究进展
近年来，PD-1 抗体在体外细胞共培养模型，动物体内模型以及用于治疗包括 NSCLC 在内的多种癌症的临床试验中均取得了令人满意的结果，临床上应用越来越广泛。
在 CAR-T 治疗领域，2020 年 8 月 13 日《Oncogenesis》杂志发表的一篇研究证明了PD-L1 CAR-T 细胞在体外具有抗实体瘤活性，不仅如此小鼠体内 PD-L1 高表达的 NSCLC 异种移植肿瘤也获得延长缓解。这项发现为支持 CAR-T 细胞靶向 PD-L1 来治疗 NSCLC 和其它实体恶性肿瘤提供了临床前证据。
其他靶向抗原
NSCLC 最常见的 CAR-T 靶向抗原包括EGFR、CEA、PD-L1、CD80 / CD86等，其他 CAR-T 细胞靶向抗原包括神经节苷脂 GD2、黑素瘤相关抗原（MAGE）-A1、MAGE-A4 和 Lewis-Y 抗原等。
CAR-T 在小细胞肺癌（SCLC）中的研究进展
既往文献报道，大约80%的小细胞肺癌（SCLC）患者肿瘤组织可见DLL3阳性表达，而在正常组织中几乎不表达。
AMG 119靶向治疗 SCLC 的研究正在进行。不同于其他 CAR-T 疗法，经 AMG 119 「改装」后的 T 细胞靶向的目标是δ 样蛋白 3（DLL3）。目前，AMG 119 试验预计招募 41 位 SCLC 患者，患者须已使用过至少一种含铂化疗方案后疾病进展或复发。针对该靶点也有一些药物正在研究之中，如 rovalpituzumab tesirine（简称 Rova-T）。
另外，还有一项AMG 757治疗 SCLC 的 I 期试验也在进行之中，作用靶点同样是 DLL3。2021 ELCC 报告的 AMG 757 治疗复发 SCLC 的 I 期研究结果显示：52 例复发 SCLC 中有近 50% 的患者接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，在 AMG 757 治疗后仍有 7 例患者获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到 14%，疾病控制率 (DCR) 达到 37%。在确认 PR 的 7 例患者中，至疾病缓解的中位时间为 1.8 个月，在中位随访 11.5 个月的患者中，83% 的患者的缓解持续时间（DoR）大于 6 个月。进一步分析显示，DLL3 高表达患者 ORR 更高，达到 38%。安全性方面，≥ 3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率为 23%，常见的 TRAE 细胞因子释放综合征 (CRS)，发生率为 44%，≥ 3 级 CRS 发生率为 2%。≥ 4 级 AEs 发生率为 8%，包括肺炎 (n = 1) 和淋巴细胞减少 (n = 3)；1 例患者死于肺炎。CRS 与停药或患者死亡无关。
总结与展望
作为治疗肺癌的一种新策略，CAR-T 细胞疗法已经取得了长足的进步，相关临床研究也正在开展。虽然它具有一定的副作用和潜在风险，但与常规治疗相比，它具有更强的靶标结合能力，更长的体内药效持续时间，未来可能对肺癌的治疗提供更有利的帮助。
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本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
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2. Liu Y, Guo Y, Wu Z, et al. Anti-EGFR chimeric antigen receptor-modifed T cells in metastatic pancreatic carcinoma: a phase I clinical trial. Cytotherapy , 2020 .
3. Grunnet M , Sorensen J B . Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung Cancer, 2012, 76(2):138-143.
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5. Kiesgen S, Chicaybam L, Chintala NK, et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for thoracic malignancies. J Thorac Oncol, 2018,13(1):16–26.
6. Paz-Ares L, Owonikoko TK, Johnson M, et al. Phase 1 study of AMG 757, a delta-like ligand 3 (DLL3) targeting, half-life extended BiTE (bispecific T-cell engager) immuno-oncology therapy, in small cell lung cancer. Presented at: 2021 European Lung Cancer Congress; March 25-27, 2021; virtual. Abstract 48MO.
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