乙肝药物靶点前沿，新技术存脱靶效应，靶向cccDNA是目标

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研究人员一直在尝试开发新技术，如用于消除乙肝病毒复制模板cccDNA的基因组编辑。然而，在这项新技术在开始临床试验之前，还有许多问题需要解决：例如，脱靶效应、意外的染色体DNA重组和整合的HBVDNA裂解。

乙肝药物靶点前沿，新技术存脱靶效应，靶向cccDNA是目标

在最新一期的Viruses上，研究人员介绍，我们不知道cccDNA形成和扩增的生化过程细节，或者对新技术的不利影响。在投入大量资源，来开发针对cccDNA的新方法问世前，还应该更好地了解这些事件的机制！目前，聚合酶抑制剂仍然是HBV领域最为可行和有效的治疗剂。

乙肝病毒的聚合酶，是病毒基因组扩增不可少的酶，也是乙肝抗病毒的主要靶点之一。然而，科学界普遍共识是，乙肝病毒感染中需要解决一个问题是：消除共价闭合环状DNA（cccDNA）的难度。不难看到，最近数年中，已有许多科学家尝试了针对HBV生命周期的各个步骤的新药开发。尽管靶向cccDNA疗法非常具有吸引力，但仍有许多问题需要克服。

研究人员认为，干扰素和核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NRTIs），是目前可用于HBV感染的唯一选择。许多研究结果表明，干扰素和NRTIs的组合，会导致乙肝表面抗原（HBsAg）丢失，这提示血清学转换。虽然，NRTIs不会直接靶向cccDNA，但它们可以强烈调降血清乙肝病毒载量，并可以抑制cccDNA形成的再循环步骤，改善LC，并降低HCC风险。

几项体外研究和体内研究表明，NRTI和化学制剂联合方案，具有有效的抑制作用。以往曾有研究表明，替诺福韦和恩曲他滨 (FTC)、拉米夫定（3TC）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）或阿德福韦（AFV）的组合方案，在体内和小鼠模型中，均显示出叠加或协同的抑制作用。

曾有研究，例如NRTI和抗PD-1抗体的组合方案，可导致病毒基因表达受到抑制和HBV转基因小鼠存活率提高。此外，联合方案还增强了T细胞干扰素的产生，并增加了Th1相关免疫刺激基因表达，导致调节性和抑制性免疫基因的转录减少。这些结果表明，针对HBV和阻断PD-1免疫检查点的组合方案，应该具有很强的协同效应！

Assembly Biosciences公司的在研乙肝新药ABI-H0731，属于一种HBV核心蛋白抑制剂，在1b期慢性乙肝受试者中做的临床试验中，表现出显著的抗病毒活性。ABI-H0731，能够直接靶向乙肝病毒的核心蛋白，阻止病毒pgRNA衣壳化，从而抑制HBVDNA复制。此外，ABI-H0731还在与恩替卡韦的组合方案中，显示中度协同作用的添加剂潜力。

此外，替比夫定与从草药柴胡中分离的柴胡皂苷c的组合方案，也显示出协同抗病毒活性和抗病毒复制活性作用。柴胡皂苷c，主要通过刺激 IL-6 表达抑制pgRNA合成，导致HNF1α和HNF4α表达减弱。

小番健康结语：在最新一期的科学杂志Viruses上，研究人员阐述了沉默或耗尽受感染肝细胞中cccDNA库，是未来HBV新药物开发领域目标！直接靶向cccDNA是一种强有力的方法，聚合酶抑制剂通过阻止细胞内循环步骤和病毒DNA复制本身，在防止进一步的cccDNA积累方向发挥重要作用！

全球目前正在开发新机制药物，来抑制乙肝病毒生命周期的各个步骤，也包括cccDNA形成这一步骤！研究人员强调，虽然如此，HBV聚合酶依然是大幅减少乙肝病毒复制的最有效靶点！基因编辑技术，虽然它是提供直接消除cccDNA的一种创新方法，但这项技术还有很多问题没有解决，比如开篇提及的脱靶效应、意外染色体DNA重组及整合HBVDNA切割等！

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